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自然选择理论过时了吗?

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自然选择理论过时了吗?

1968年,日本遗传学家木村资生提出了一种全新的演化理论——分子演化的中性理论。这一理论认为,基因突变是随机的,并且大部分是中性的和有害的,只有很小一部分是有利的。与达尔文的演化论把自然选择作为生物演化的驱动力不同,中性理论认为生物演化的驱动力是随机性和遗传漂变。

经历了半个世纪之后,分子演化的中性理论仍然有效,它很好地解释了自然界中大量存在的遗传变异。然而,这一理论需要进一步发展才能解释新发现的基因组功能。在这篇选自《环球科学》7月新刊的文章中,巴塞罗那自治大学的三位科学家阐述了中性理论的发展过程。

1968年,日本遗传学家木村资生(Motoo Kimura)在《自然》杂志上发表文章,介绍了一种全新的演化理论,即分子演化的中性理论。这一理论认为,基因组随时间发生的遗传变异,最终导致了物种的演化。

木村认为,在种群内和物种之间观察到的大部分遗传变异都源于中性遗传变异的随机波动。一个变异是中性的并不意味着它没有生物学功能,而是指在自然选择面前,变异的基因与未变异的基因没有区别。根据木村的说法,当两种或多种变异是中性时,它们在促进个体的生存与繁殖方面是等效的。中性变异产生的表观突变不受自然选择的影响,它的保留和消失都是随机的。

中性理论与当时占主导地位的极端选择论者(或泛选择论者)的观点恰好冲突。泛选择论源于达尔文的自然选择理论,极力推崇自然选择,认为其无所不在。在他们看来,每个遗传变异,甚至基因组上单个核苷酸的变化都只能通过自然选择来决定。与之相反,木村认为自然选择在解释遗传变异上只起到了较小的作用。中性理论一经提出,选择论者立即开始反对。时至今日,这两个理论之间的争论已经持续了好几十年。

这里需要强调的是,中性理论适用的范围是分子变异。木村认为,自然选择在帮助生物体的表型适应环境方面起着重要作用,但对在分子水平上检测到的大多数变异都没有影响。根据木村的学说,分子演化整合了达尔文的自然选择学说和遗传学知识,生物演化可以看做是个体DNA发生的突变随着时间的推移在种群和物种身上产生的结果。

自然选择理论过时了吗?

木村花了将近20年的时间,对在物种内部观察到的遗传变异进行数学建模,然后才提出了他的理论。作为先驱,他首先使用物理学的扩散方程来研究种群中基因变异的动态变化。木村认为,基因突变的行为与流体分子的扩散过程相似,会受到每一代随机取样的配子和一些确定性因素(如自然选择、突变和迁移)的影响。但由于缺乏可对比的实际数据,木村详尽的理论探索只能算是方法上的测验,无法与现实世界联系起来。

在20世纪60年代中期,凝胶电泳技术的出现,使得遗传学家得以首次估计自然群体中的遗传变异水平。同样地,物种之间的遗传差异也能通过蛋白质测序进行量化。这些早期的分子数据揭示出生物基因组存在很多基因变异,使得具有数学遗传学背景的木村提出了一个更激进的演化理论,来替代已有的自然选择理论。

1983年,木村总结了多名科学家对中性理论的研究贡献,[包括他自己以及他最密切的合作者太田朋子(Tomoko Ohta)等人],出版了《分子演化的中性理论》(The Neutral Theory of Molecular Evolution)一书。现在,这本书已被认为是经典之作,它确立了中性理论作为分子演化的范式。可以说,如果没有中性理论这个概念框架的建立,今天我们将很难理解分子演化遗传学。通过中性理论,我们可以进一步发展并向前推动这一学科。

中性理论成功的关键是什么?我们认为,至少有六个特点让它成为分子演化的范式,即简洁性、可理解性、鲁棒性、能够给出可检验的预测、将概率与演化关联起来以及阐释了中性变异如何促进适应性。接下来,我们将逐一解释这些特点,并讨论中性理论当前遇到的挑战。

简洁性

基因变异源自基因突变,即个体的遗传物质发生了可传递给后代的变化。基因突变对个体的存活和繁殖的影响可以是致命的(非常有害)、中性的,也可以是非常有利的(有助于提高适应性)。中性理论将变异的种类缩小为两大类:非常有害的和中性的(有利的突变是极少数)。第一类突变在种群中很快消失,然而,第二类突变的命运则是随机的。它们出现的频率随机波动,随着时间的推移以偶然的方式增加或减少,进而产生了生物多样性。

从生物学上讲,中性突变出现的频率之所以是随机波动的,是因为每一个个体的遗传物质都是上一代雄性和雌性个体产生的大量配子的随机抽样。这种随机抽样也叫做遗传漂变。在这个过程中,大多数变异会消失,只有少数变异最终会被固定下来。经过数百万代固定下来的随机变异,最终让该物种的基因组发生了演化。

在中性理论的假设下,可以推导出一个优美的数学表达式:

Κ = μ0

该公式表明,每一代的分子演化速率(Κ,也称为固定率或替代率)等于每代的中性突变(μ0)速率(或频率)。Κ代表物种基因组的演化速率或累积差异的速度。如果所有变异都是中性的,则演化速率仅取决于每代新突变出现的频率。

从Κ = μ0这一表达式可以推断出,物种之间累积的基因变异(正是它们导致了分化)应当随着时间增加而增加。这一结果正好为在此之前由埃米尔·祖克坎(Emile Zuckerkandl)和莱纳斯·鲍林(Linus Pauling)提出的分子钟假说提供了理论基础。分子钟假说是指,可以通过比较蛋白质序列上固定下来的差异数量来估计两个物种在演化上的分化时间。如今,分子钟成为了借助分子序列分析来构建演化树和物种分化时间的最有力的工具之一。这种工具最新的应用是追踪寨卡病毒的演化过程。

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病毒的突变率非常高,比如上图的寨卡病毒。中性理论认为,病毒累积突变的速率与时间成线性关系。通过对中性理论的应用,如分子钟,使科学家能够追踪寨卡病毒在过去几十年中的流行情况。

与其他著名的方程相比,例如爱因斯坦相对论中的质能方程(E = mc2)、玻尔兹曼的熵方程(S = k log W)或牛顿力学的第二定律(F = ma),中性演化方程也拥有简洁的表达方式。在我们看来,它是最简洁、最优美的科学表达式之一。

可理解性

中性理论帮助澄清了隐含在达尔文演化论中的遗传变异概念。在中性理论出现之前,占主导地位的泛自然选择理论将多样性(群体内基因变异)和遗传分化(物种之间的差异)解释为两个独立的自然选择过程。

与此观点相反,木村和太田在1971年发表的文章中指出,在中性变异的动态过程中,多样性与分子演化并非两个过程。他们认为,多样性只是分子演化的一个中间阶段。中性理论清晰地构建了分子演化过程的时空连续性:从个体变异开始,紧接着是种群多样性,最后以物种分化结束。中性理论以直观的方式解释了这种动态连续性,在此之前没人提出过。

中性理论不仅明晰了个体间变异和物种间变异的联系,还对达尔文的两个主要贡献进行了区分:生物演化是一个系谱过程,后代携带着遗传变异;而自然选择则是帮助生物适应周围环境的一个过程。泛自然选择论者认为任何变异都是选择性的,错误地把演化和选择混为一谈,实际上这两者并不等同。

系谱和自然选择的分离启发了英国数学家约翰·金曼(John Kingman)发展出溯祖理论(coalescent theory),即用系谱的方法来研究遗传变异的动态过程。根据溯祖理论,遗传学家可以从一个个体样本的基因变异水平去推断过去的演化事件。现在,作为中性理论的产物,溯祖理论已经成为分析、解释核苷酸变异的演化模式的重要工具。

自然选择理论过时了吗?

自然选择是赞成还是反对由突变产生的遗传变异,取决于这些变异是有利的,还是有害的。中性突变产生的遗传变异与物种现有的基因没有区别,它对生物个体既无好处也无坏处,因此不受自然选择的影响。这就是自然选择理论和中性理论解释基因组如何演化的不同之处。

鲁棒性

中性理论之所以是稳健的,是因为它可以解释广泛的数据。但是,木村理论的原始假设非常严格:如果突变是中性的或非常有害,则选择系数s(自然选择清除这两种突变的相对强度)分别为0和-∞(负无穷大)。这种严格定义限制了原始假设被用于那些不属于这两类的突变。1973年,太田提出了近中性理论,放宽了原始的假设条件,即允许突变可以是略微有害的。这一扩展让木村的理论更加稳健。

近中性理论得出了一个让人吃惊的结论:突变固定的可能性不仅取决于它对个体生物有效性的影响,还取决于种群规模。两个参数(种群规模N和选择系数s)的乘积Ns代表种群选择指数,可以用来预测遗传漂变和自然选择之间的关系。太田的研究表明,在一些特定规模的种群中,轻微有害的突变实际表现为中性。也就是说,如果种群规模和选择系数的乘积落入到遗传漂变超过自然选择并占据主导地位的范围内,轻微有害的突变也可以在种群内被固定下来。

考虑到许多突变通常是中性的或稍有害的,近中性理论显著提高了中性理论可以解释的突变范围。近中性理论还可以解释那些似乎不符合严格的中性理论的发现,例如演化分化和以年计算的绝对时间(而非分子钟理论预测的以代计算的时间)之间的线性关系。近中性理论带来的稳健性极大地提高了中性理论的解释力和预测能力,远远超过其他假设。

可预测性

中性理论的简洁性使得遗传学家可以对遗传多样性和分化水平进行定量预测,然后再与实际变异数据进行统计对比。

中性理论被普遍接受的预测之一就是,基因组某一区域受到的功能约束的大小(自然选择对新突变影响的度量)决定了它的多样性和分化程度。举例来说,中性理论认为,编码蛋白质的基因序列的非同义突变比不编码蛋白质的基因序列的同义突变更难固定,因为蛋白序列的变化往往是有害的。事实上,由中性理论得出的“基因序列受到的功能约束越大,受到的保护就越强”是当前在基因组中寻找功能区最有效的策略之一。当我们比较两个物种的基因组时,那些存在时间更长的区域往往参与了某项生物功能。

根据给定的选择系数s(在严格的中性理论中,s = 0),中性理论能够预测种群的多样性和分化水平,因此可以被当做是一个零假设。如果有统计学数据不符合中性理论,则可以被视为非中性过程,比如自然选择。目前,一大部分群体遗传研究利用中性测试,来寻找自然选择在基因组上特定区域留下的特征痕迹,进而找出受自然选择影响的基因序列。

随机性

20世纪40年代和50年代出现的现代演化理论,也称为新达尔文主义,汇集了实验遗传学研究、群体遗传学理论以及对各种种群的研究。新达尔文主义认为,演化是两种有着不同性质的力量相互作用的结果。这两种力量就是突变(产生新的基因变异和表型变异)和自然选择。1970年,获得1965年诺贝尔生理学或医学奖的雅克·莫诺德(Jacques Monod)发表了著名的《偶然性与必然性:论生物学的自然哲学》(Chance and Necessity: Essay on the Natural Philosophy of Modern Biology)一书,用标题中的“偶然性”(Chance)和“必然性”(Necessity)两个哲学术语来代表这两种演化力量。

突变在本质上是一种随机现象,在现代演化理论看来,突变是对遗传信息各种组合的一种随机探索。随后,突变会面临自然选择的筛选:选择那些具有生物有效性的突变。突变的随机性和自然选择的必然性构成了新达尔文主义的精髓。

在中性理论中,随机性发挥着更大的作用,因为它引入了除突变以外的第二个随机因素——遗传漂变。在有限的群体中,遗传漂变让中性或接近中性的遗传变异随机分布,推动了分子演化。因此,生存下来的并非全部都是最适应的,就像新达尔文主义中泛选择主义者声称的那样,幸运者也可能生存下来。近中性理论显示,随机性常常赢过自然选择,将中性甚至略微有害的变异在群体中固定下来。这些被固定下来的中性或略微有害的变异将在生物体适应未来不断变化的环境时发挥关键作用。

自然选择理论过时了吗?

假设某个群体(棕色)出现的突变的选择系数(s)在-0.5(有害)和0.01(有利)范围内变化,并且中性突变(s = 0)是最常发生的。当群体规模(N)很小时,自然选择的作用不足以消除遗传漂变(随机)的影响,因此有害突变仍可能被固定下来。当种群规模扩大时,有利变异被固定的几率增加,有害和中性变异被固定下来的几率减小。

促进适应性

中性理论最后一个显著特征是,中性变异可以促进生物的适应能力。在中性理论和自然选择理论的支持者经过几十年的争论后,一些科学家重新思考了这两个理论之间的关系,并提出这两种理论是共生的。根据这一新观点,中性变异可能是促进适应性选择的关键因素,并且还是基因组复杂性起源的基础。

从理论上来讲,在无限大的种群里,如果没有基因漂变,自然选择的影响就会非常大,成为唯一的演化主导因素:它会清除所有不是最优的变异。此时,基因组为了实现最大适应性,将放弃探索新的遗传变异。相反,在一些小种群中,自然选择的效率降低,基因组会因遗传漂变积累中性或轻微有害的突变,这些突变为将来新的适应性提供了原材料。美国艾奥瓦大学的迈克尔·林奇(Michael Lynch)提出了一个非常吸引人的假说,他认为真核基因组的复杂性起源于小群体内基因漂变产生的非适应性过程,然后在自然选择的作用下,构造出更复杂的有机体形式。

虽然在给定的环境中,中性变异具有相同的生物有效性,但它们可能被看做潜在的适应性变异来源。当环境发生变化后,它们就可能不再是中性的了,而是能增加生物的适应能力。苏黎世大学演化生物学家安德烈亚斯·瓦格纳(Andreas Wagner)提出了中性基因网络的概念,它包括一组拥有潜在适应性的等位基因。与只有自然选择相比,中性基因网络允许基因组更全面地探索可能的基因型,从而增加了基因组的鲁棒性和适应性。

当前的挑战

从1968年提出以及整个80年代,中性理论都被确立为分子演化的范式。然而,随着90年代大量基因序列数据以及20世纪完整基因组序列的出现,中性理论也暴露出一些局限性。

新的基因数据能够在基因组尺度上描述核苷酸变异,并且能在越来越多的生物种群的基因组里寻找自然选择变异模式的证据。

这类研究表明,在一些大种群物种中,例如黑腹果蝇,受自然选择影响的基因变异比中性理论预测得要更多。这会影响相邻的中性区域的变异水平,尤其是当局部重组率很低或为零时。这一点与中性理论预测的变异模式不同,因为后者认为作用于核苷酸位点的自然选择不影响大多数相邻的中性变异。要想解释上述观察结果,中性理论必须包括成段的基因序列而不只是孤立的核苷酸位点。

我们认为,无论是现在还是未来,中性理论都是理解分子演化必要的参考框架。不过,它需要与其他复杂的模型结合起来,将自然选择、重组和变异的相互作用包含进去。

撰文:安东尼奥·巴瓦迪拉(Antonio Barbadilla)、索尼娅·卡米拉斯(Sonia Camillas)、阿尔弗雷多·鲁伊斯(Alfredo Ruiz)

翻译:孔娟

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